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Aprovechar las células inmunitarias del cerebro para evitar el Alzheimer

Muchas enfermedades neurodegenerativas, o condiciones que resultan de la pérdida de función o muerte de las células cerebrales, siguen siendo intratables en gran medida. La mayoría de los tratamientos disponibles se enfocan solo en uno de los múltiples procesos que pueden conducir a la neurodegeneración, que puede no ser efectivo para abordar completamente los síntomas o el progreso de la enfermedad, si es que lo es.

Pero, ¿y si los investigadores aprovecharan las capacidades inherentes del cerebro para limpiarse y curarse a sí mismo? Mis colegas y yo en el Laboratorio Lukens de la Universidad de Virginia creemos que el propio sistema inmunitario del cerebro puede tener la clave para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. En nuestra investigación, encontramos una proteína que posiblemente podría aprovecharse para ayudar a las células inmunitarias del cerebro, o microglía, a evitar la enfermedad de Alzheimer.

Desafíos en el tratamiento de la neurodegeneración

No hay tratamientos disponibles para las enfermedades neurodegenerativas que detengan la neurodegeneración en curso y, al mismo tiempo, ayuden a las áreas afectadas del cuerpo a sanar y recuperarse.

En términos de tratamientos fallidos, la enfermedad de Alzheimer es quizás la más infame de las enfermedades neurodegenerativas. La enfermedad de Alzheimer, que afecta a más de 1 de cada 9 adultos estadounidenses mayores de 65 años, es el resultado de la atrofia cerebral con la muerte de las neuronas y la pérdida de las conexiones entre ellas. Estas bajas contribuyen a la memoria y al deterioro cognitivo. Se han canalizado miles de millones de dólares en la investigación de tratamientos para el Alzheimer, pero casi todos los medicamentos probados hasta la fecha han fallado en los ensayos clínicos.

Otra enfermedad neurodegenerativa común que necesita mejores opciones de tratamiento es la esclerosis múltiple. Esta condición autoinmune es causada por células inmunes que atacan la cubierta protectora de las neuronas, conocida como mielina. La degradación de la mielina conduce a dificultades de comunicación entre las neuronas y sus conexiones con el resto del cuerpo. Los tratamientos actuales suprimen el sistema inmunológico y pueden tener efectos secundarios potencialmente debilitantes. Muchas de estas opciones de tratamiento no abordan los efectos tóxicos de los desechos de mielina que se acumulan en el sistema nervioso y que pueden matar las células.

Una nueva frontera en el tratamiento de la neurodegeneración

La microglía son células inmunitarias que se hacen pasar por células cerebrales. En ratones, la microglía se origina en el saco vitelino de un embrión y luego se infiltra en el cerebro al principio del desarrollo. Los orígenes y la migración de la microglía en las personas aún están en estudio.

La microglía juega un papel importante en la función cerebral saludable. Al igual que otras células inmunitarias, la microglía responde rápidamente a los patógenos y al daño. Ayudan a limpiar las lesiones y reparar el tejido afectado, y también pueden desempeñar un papel activo en la lucha contra los patógenos. La microglía también puede regular la inflamación del cerebro, una parte normal de la respuesta inmunitaria que puede causar inflamación y daño si no se controla.

Microglia también apoya la salud de otras células cerebrales. Por ejemplo, pueden liberar moléculas que promueven la resiliencia, como la proteína BDNF, que se sabe que es beneficiosa para la supervivencia y función de las neuronas.

Pero la característica clave de la microglía son sus asombrosas habilidades de limpieza. De todos los tipos de células cerebrales, la microglía posee una habilidad exquisita para limpiar la suciedad del cerebro, incluida la mielina dañada en la esclerosis múltiple, pedazos de células muertas y beta amiloide, una proteína tóxica que es un sello distintivo del Alzheimer. Logran esto consumiendo y descomponiendo los escombros en su entorno, devorando efectivamente la basura que los rodea y sus celdas vecinas.

Dadas las muchas funciones esenciales que cumple la microglía para mantener la función cerebral, estas células pueden poseer la capacidad de abordar múltiples ramas de la disfunción relacionada con la neurodegeneración. Además, como residentes permanentes del cerebro, la microglia ya está educada en las mejores prácticas de protección cerebral. Estos factores colocan a la microglía en la posición perfecta para que los investigadores aprovechen sus capacidades inherentes para protegerse contra la neurodegeneración.

Los nuevos datos en modelos animales y pacientes humanos apuntan a un papel previamente subestimado que también desempeña la microglía en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. Muchos factores de riesgo genéticos para enfermedades como el Alzheimer y la esclerosis múltiple están fuertemente relacionados con la función anormal de la microglía. Estos hallazgos respaldan un número creciente de estudios en animales que sugieren que las alteraciones de la función microglial pueden contribuir al inicio y la gravedad de la enfermedad neurológica.

Esto plantea la siguiente pregunta lógica: ¿Cómo pueden los investigadores aprovechar la microglía para proteger el sistema nervioso contra la neurodegeneración?

Involucrando la magia de la microglía

En un estudio reciente de nuestro laboratorio, identificamos una proteína crucial llamada SYK que la microglía usa para manipular su respuesta a la neurodegeneración.

Nuestros colaboradores descubrieron que la microglía aumenta la actividad de SYK cuando encuentran desechos en su entorno, como beta amiloide en el Alzheimer o desechos de mielina en la esclerosis múltiple. Cuando inhibimos la función SYK en la microglía, descubrimos que se acumulaba el doble de beta amiloide en los modelos de ratones con Alzheimer y seis veces más residuos de mielina en los modelos de ratones con esclerosis múltiple.

El bloqueo de la función SYK en la microglía de los modelos de ratón con Alzheimer también empeoró la salud neuronal, lo que se indica por el aumento de los niveles de proteínas neuronales tóxicas y un aumento en el número de neuronas moribundas. Esto se correlacionó con un deterioro cognitivo acelerado, ya que los ratones no lograron aprender una prueba de memoria espacial. De manera similar, el deterioro de SYK en modelos de ratones con esclerosis múltiple exacerbó la disfunción motora y dificultó la reparación de la mielina. Estos hallazgos indican que la microglía usa SYK para proteger el cerebro de la neurodegeneración.

Pero, ¿cómo protege SYK el sistema nervioso contra el daño y la degeneración? Descubrimos que la microglía usa SYK para migrar hacia los desechos en el cerebro. También ayuda a la microglía a eliminar y destruir estos desechos al estimular otras proteínas involucradas en los procesos de limpieza. Estos trabajos respaldan la idea de que SYK ayuda a la microglía a proteger el cerebro cargándola para eliminar materiales tóxicos.

Finalmente, queríamos averiguar si podíamos aprovechar SYK para crear una “supermicroglía” que pudiera ayudar a limpiar los desechos antes de que empeorara la neurodegeneración. Cuando les dimos a los ratones un medicamento que mejoraba la función SYK, descubrimos que los modelos de ratones con Alzheimer tenían niveles más bajos de acumulación de placa en sus cerebros una semana después de recibir el medicamento. Este hallazgo apunta al potencial de aumentar la actividad de la microglía para tratar la enfermedad de Alzheimer.

El horizonte de los tratamientos de microglía

Serán necesarios estudios futuros para ver si la creación de un equipo de limpieza de súper microglía para tratar enfermedades neurodegenerativas es beneficiosa para las personas. Pero nuestros resultados sugieren que la microglía ya desempeña un papel clave en la prevención de enfermedades neurodegenerativas al ayudar a eliminar los desechos tóxicos en el sistema nervioso y promover la curación de las áreas dañadas.

Sin embargo, es posible tener demasiado de algo bueno. La inflamación excesiva impulsada por la microglía podría empeorar la enfermedad neurológica. Creemos que dotar a la microglía de las instrucciones adecuadas para llevar a cabo sus funciones beneficiosas sin causar más daño podría algún día ayudar a tratar y prevenir enfermedades neurodegenerativas.

Kristine Zengeler es estudiante de doctorado en neurociencia de la Universidad de Virginia.

The Conversation es una fuente independiente y sin fines de lucro de noticias, análisis y comentarios de expertos académicos.

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